Longziekten omvatten een breed scala aan aandoeningen die het ademhalingssysteem beïnvloeden, vaak gekarakteriseerd door ontsteking, verminderde gaswisseling, weefselherstructurering en verminderde longfunctie. Het begrijpen van de cellulaire mechanismen die ten grondslag liggen aan deze ziekten is essentieel voor de ontwikkeling van gerichte therapieën. Primaire longcellen, geïsoleerd uit menselijk longweefsel of afgeleid van pluripotente stamcellen, bieden fysiologisch relevante modellen die de in vivo longomgeving nauw nabootsen en belangrijke inzichten bieden in de ziektepathogenese en therapeutische reacties.
Primaire longceltypen en hun rollen
Het ademhalingssysteem bestaat uit verschillende primaire celtypen, waaronder luchtwegholte-epitheelcellen (basale, slijmbekercellen, trilhaarcellen), alveolaire epitheelcellen (type I en II), longfibroblasten, gladde spiercellen, endotheliale cellen en verschillende immuuncellen zoals alveolaire en interstitiële macrofagen. Basale luchtwegholte-cellen fungeren als voorlopercellen die cruciaal zijn voor de regeneratie van het luchtwegholte-epitheel en zijn betrokken bij de pathologie van chronische obstructieve longziekte (COPD), waarbij ze moleculaire heterogeniteit en gewijzigde genexpressieprofielen vertonen in zieke toestanden. Alveolaire epitheelcellen type II (AT2), verantwoordelijk voor de productie van surfactant en alveolaire reparatie, kunnen worden gekweekt als organoïden die longregeneratie en ziekteprocessen, waaronder fibrose en virale infecties zoals SARS-CoV-2, modelleren.
Macrofagen in de longen, waaronder weefsel-resident alveolaire macrofagen (AM's) en interstitiële macrofagen (IM's), spelen een cruciale rol bij het handhaven van de longhomeostase en het bemiddelen van immuunreacties. Deze cellen vertonen verschillende ontogenie, transcriptieprofielen en functies en passen zich dynamisch aan tijdens ontsteking en infectie. AM's reguleren de surfactantvernieuwing en verdedigen tegen ziekteverwekkers, maar kunnen bijdragen aan ziekteprogressie wanneer ze dysreguleren.
Vorderingen in longziekte-modellering met primaire cellen
Recente vorderingen in stamcelbiologie hebben het mogelijk gemaakt om longorganoïden te genereren uit menselijke pluripotente stamcellen (PSC's), inclusief embryonale stamcellen (ESC's) en geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's). Deze 3D-organoïdmodellen herhalen de longontwikkeling en -architectuur, bestaande uit meerdere epitheliële en mesenchymale celtypen, en dienen als krachtige platforms voor het bestuderen van longziekten en het testen van therapeutische middelen. Protocols waarbij de sequentiële modulatie van signaalpaden (bijv. TGF-β, BMP, Wnt, FGF) wordt toegepast, sturen de PSC-differentiatie naar longvoorlopercellen en volwassen epitheelcellen, waarmee de modellering van ziekten zoals cystische fibrose, longfibrose en infectieziekten mogelijk wordt gemaakt.
Primaire longcellen en organoïden vergemakkelijken het onderzoek naar cellulaire interacties, immuunreacties en regeneratieve mechanismen onder pathologische omstandigheden. Bijvoorbeeld, cytokine-stimulatie van longorganoïden heeft de rol van IL-1β in de differentiatie van alveolaire epitheelcellen en fibrose opgehelderd, wat potentiële therapeutische doelen benadrukt. Bovendien tonen primaire basale luchtwegcellen van COPD-patiënten veranderingen in genexpressie die verband houden met stressreacties en hypoxie, wat hun relevantie in ziekteprogressie en regeneratief vermogen onderstreept.
