Paracriene signalering
Paracriene signalering is een vorm van cel-op-cel communicatie waarbij een cel signaalmoleculen produceert – bekend als paracriene factoren – die door de extracellulaire vloeistof diffunderen om in te werken op nabijgelegen doelcellen. In tegenstelling tot endocriene signalering, die afhankelijk is van systemische verspreiding via de bloedbaan, werkt paracriene signalering over korte afstanden (meestal enkele celdiameters) en roept het snelle, gelokaliseerde en kortstondige reacties op. Deze vorm van communicatie is essentieel voor weefselhomeostase, ontwikkeling, immuunrespons, wondgenezing en synaptische transmissie (Wiley & Hemler, 2010).
De belangrijkste componenten van paracriene signalering omvatten de signalerende cel die de paracriene factor uitscheidt, de paracriene factor zelf (vaak een groeifactor, cytokine of chemokine), de extracellulaire matrix en interstitiële vloeistof als diffusiemechanismen, en de naburige doelcel uitgerust met specifieke oppervlaktereceptoren. Omdat paracriene factoren snel worden afgebroken of opgevangen – door extracellulaire proteasen, bindingseiwitten of endocytose – blijft hun werking ruimtelijk beperkt, wat ongepaste systemische effecten voorkomt (Cadigan & Waterman, 2012).
Belangrijke families van paracriene signaalmoleculen zijn de epidermale groeifactor (EGF) familie, fibroblastgroeifactoren (FGF's), de transformerende groeifactor-beta (TGF-β) superfamilie, platelet-derived growth factor (PDGF), interleukines en chemokines. Veel van deze factoren binden aan receptortyrosinekinasen (RTK's) of serine/threonine kinase receptoren, waarbij stroomafwaartse cascades zoals de MAPK/ERK-, PI3K/Akt- en Smad-paden worden geactiveerd (Massagué, 2012).
Een van de meest uitgebreid bestudeerde voorbeelden van paracriene signalering is de synaps, een gespecialiseerde structuur in het zenuwstelsel waar een presynaptisch neuron neurotransmitters (bijv. glutamaat, GABA, acetylcholine) afgeeft in de synaptische spleet. Deze neurotransmitters diffunderen slechts 20-50 nanometer om te binden aan receptoren op het postsynaptische membraan, wat snelle elektrische of chemische reacties genereert. Deze vorm van paracriene signalering – vaak synaptische signalering genoemd – is de snelste manier van celcommunicatie in het lichaam (Purves et al., 2018).
Tijdens de embryonale ontwikkeling orkestreert paracriene signalering de patroonvorming, de bepaling van het cel-lot en de morfogenese. De Hedgehog-, Wnt-, Notch- en TGF-β families fungeren als morfogenen – paracriene factoren die concentratiegradiënten vormen en cellen instrueren om verschillende identiteiten aan te nemen op basis van hun afstand tot de bron (Briscoe & Small, 2015). Bijvoorbeeld, Sonic hedgehog (Shh) uitgescheiden door de chorda dorsalis zorgt voor een gradiënt die de neurale buis structureert in verschillende voorlopercel-domeinen.
In het immuunsysteem medieert paracriene signalering de communicatie tussen immuuncellen op plaatsen van ontsteking. Geactiveerde T-lymfocyten scheiden interleukines uit zoals IL-2, dat lokaal inwerkt op naburige T-cellen om klonale expansie te bevorderen, terwijl chemokines concentratiegradiënten creëren die de migratie van leukocyten naar infectieplaatsen leiden (Rot & von Andrian, 2004).
Tijdens de wondgenezing geven bloedplaatjes en macrofagen paracriene factoren af – waaronder PDGF, TGF-β en EGF – die fibroblasten en endotheelcellen naar de plek van het letsel rekruteren, wat de vorming van granulatieweefsel en angiogenese bevordert. Ontregelde paracriene signalering draagt bij aan pathologische aandoeningen zoals kanker, waarbij tumoricellen paracriene factoren uitscheiden die de micro-omgeving van de tumor herstructureren, metastase bevorderen en immuunbewaking ontwijken (Joyce & Pollard, 2009).
Referenties
Briscoe, J., & Small, S. (2015). Morphogen rules: design principles of gradient-mediated embryo patterning. Development, 142(23), 3996–4009.
Cadigan, K. M., & Waterman, M. L. (2012). TCF/LEFs and Wnt signaling in the nucleus. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 4(11), a007906.
Joyce, J. A., & Pollard, J. W. (2009). Microenvironmental regulation of metastasis. Nature Reviews Cancer, 9(4), 239–252.
Massagué, J. (2012). TGFβ signalling in context. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 13(10), 616–630.
Purves, D., Augustine, G. J., Fitzpatrick, D., et al. (2018). Neuroscience (6e ed.). Sinauer Associates.
Rot, A., & von Andrian, U. H. (2004). Chemokines in innate and adaptive host defense: basic chemokinese grammar for immune cells. Annual Review of Immunology, 22, 891–928.
Wiley, H. S., & Hemler, M. E. (2010). Paracrine and autocrine communication. In Cell Signaling in Development and Disease. Cold Spring Harbor Laboratory Press.