De veelzijdige rol van TNF-alfa bij kanker
Inleiding
Tumornecrosefactor (TNF) is een trimere type II transmembraaneiwit dat bestaat uit ongeveer 80 aminozuren. Het heeft een proline-rijk cytoplasmatisch domein dat een rol speelt bij het membraantransport en bij omgekeerde signalering die wordt geactiveerd door receptorbinding. Dit domein wordt gevolgd door een enkel transmembraansegment en een extracellulair domein dat het kenmerkende TNF-homologiedomein (THD) bevat. Het THD is verbonden met het transmembraangebied door een steelsegment (figuur 1) (Bodmer et al., 2002). Geactiveerde immuuncellen, met name macrofagen en T-lymfocyten, zijn de belangrijkste producenten van TNF. Een reeks andere celtypen, zoals fibroblasten en tumorcellen, zijn echter ook in staat om het te synthetiseren (Wajant et al., 2003). De biologische werking van TNF wordt voornamelijk gemedieerd via twee receptoren: TNFR1 en TNFR2. TNFR1, dat een doodsdomein bevat, kan apoptose of necrose initiëren, maar activeert ook pro-overlevingsroutes zoals NFkB. TNFR2 heeft geen doodsdomein en bevordert de overleving en proliferatie van cellen via NFkB-signalering. Beide receptoren interageren met verschillende adapterproteïnen en signaalcascades, waardoor ze de cellulaire uitkomsten (apoptose, overleving, proliferatie, ontsteking) beïnvloeden.
Figuur 1: Menselijk TNF. De aminozuurnummering verwijst naar respectievelijk de volwassen receptoren en het verwerkte oplosbare TNF. Gemyristyleerde lysineresiduen in TNF worden aangegeven (Wajant, 2009).
De rol van TNF bij tumoronderdrukking en -bevordering
Antitumorale effecten
Aanvankelijk werd TNF gekarakteriseerd als een cytokine dat tumorcellen kan doden en werd het therapeutisch gebruikt in geïsoleerde ledemaatperfusie met melfalan voor wekedelensarcomen (van Horssen et al. 2006). In deze toepassing verhoogt TNF de vasculaire permeabiliteit, waardoor immuuncellen gemakkelijker kunnen infiltreren en tumoren kunnen worden vernietigd. TNF kan ook immuunreacties stimuleren die de opruiming van tumorcellen bevorderen, waarbij systemische toediening enige antitumoractiviteit vertoont in preklinische modellen (van Horssen et al. 2006).
Pro-tumorale effecten
Omgekeerd speelt TNF een belangrijke rol bij de bevordering en progressie van tumoren. Talrijke experimentele modellen tonen aan dat TNF bijdraagt aan carcinogenese: het bevordert ontstekingen die tumorinitiatie in de hand werken (bijvoorbeeld bij huidcarcinogenese met DMBA/TPA-behandeling), ondersteunt preneoplastische ovale celproliferatie in de lever en bevordert tumorprogressie door pro-overlevings- en pro-inflammatoire routes zoals NFkB in tumor- en stromacellen te activeren (Arnott et al. 2002).
TNF bij specifieke soorten en stadia van kanker
Maag-darmkanker: Bij maagkanker bevordert ontsteking waarbij TNF en andere cytokines betrokken zijn, de carcinogenese, vaak veroorzaakt door een infectie met Helicobacter pylori. TNF verhoogt de tumorinfiltratie en bevordert angiogenese, wat bijdraagt aan de tumorgroei (Popivanova et al. 2008).
Lever- en huidkanker: Bij hepatocarcinogenese bevordert TNF-geïnduceerde NFkB-activering in hepatocyten de celproliferatie en remt het apoptose, wat bijdraagt aan de vroege ontwikkeling van tumoren. Soortgelijke mechanismen spelen een rol in modellen van huidcarcinogenese (Pikarsky et al. 2004).
Metastase en EMT: TNF bevordert metastase in modellen zoals colon- en alvleesklierkanker door EMT te induceren, de invasiviteit te verhogen en de tumor-micro-omgeving te veranderen om verspreiding te bevorderen (Chuang et al. 2008).
TNF en tumor-geassocieerde symptomen
Naast zijn rol bij tumorgroei, speelt TNF ook een rol bij tumorgerelateerde symptomen zoals cachexie, kankergerelateerde pijn en botafbraak. Het beïnvloedt de osteoclastogenese, wat leidt tot botafbraak, en activeert neuronen die betrokken zijn bij pijnsignalering, wat bijdraagt aan pijnsyndromen bij kanker. TNF remt ook de differentiatie van spiercellen, wat bijdraagt aan spierverspilling en vermoeidheid die vaak voorkomen bij kankerpatiënten.
De rol van TNF bij kanker is zeer complex: het kan zowel de tumorgroei remmen als bevorderen, afhankelijk van verschillende factoren zoals receptorbinding, cellulaire context en de tumor-micro-omgeving. Therapeutische strategieën zijn erop gericht om de gunstige effecten te benutten en de tumorbevorderende activiteiten te verminderen, wat het belang van een nauwkeurige modulatie binnen de micro-omgeving van de kanker onderstreept.
Referenties
Bodmer, J.L., Schneider, P. en Tschopp, J., 2002. De moleculaire architectuur van de TNF-superfamilie. Trends in biochemical sciences, 27(1), pp.19-26.
Wajant, H., 2009. De rol van TNF bij kanker. Death Receptors and Cognate Ligands in Cancer, pp.1-15.
Wajant, H., Pfizenmaier, K. en Scheurich, P., 2003. Tumor necrosis factor signaling. Cell Death & Differentiation, 10(1), pp.45-65.
Van Horssen, R., Ten Hagen, T.L. en Eggermont, A.M., 2006. TNF-α in kankerbehandeling: moleculaire inzichten, antitumorale effecten en klinische bruikbaarheid. The oncologist, 11(4), pp.397-408.
Popivanova BK , Kitamura K , Wu Y , Kondo T , Kagaya T , Kaneko S , Oshima M , Fujii C , Mukaida N (2008) . Blokkering van TNF-alfa bij muizen vermindert colorectale carcinogenese geassocieerd met chronische colitis . J Clin Invest 118 : 560 – 570
Pikarsky, E., Porat, R.M., Stein, I., Abramovitch, R., Amit, S., Kasem, S., Gutkovich-Pyest, E., Urieli-Shoval, S., Galun, E. en Ben-Neriah, Y., 2004. NF-κB functioneert als tumorpromotor bij ontstekingsgerelateerde kanker. Nature, 431(7007), pp.461-466.