Il ruolo multiforme del TNF-alfa nel cancro
Introduzione
Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una proteina transmembrana di tipo II trimerica composta da circa 80 aminoacidi. È caratterizzata da un dominio citoplasmatico ricco di prolina che svolge un ruolo nel traffico di membrana e nella segnalazione inversa innescata dal legame con il recettore. Questo dominio è seguito da un singolo segmento transmembrana e da un dominio extracellulare che contiene il dominio di omologia TNF (THD) che lo caratterizza. Il THD è collegato alla regione transmembranaria da un segmento peduncolare (Figura 1) (Bodmer et al., 2002). Le cellule immunitarie attivate, in particolare i macrofagi e i linfociti T, sono i principali produttori di TNF. Tuttavia, anche una serie di altri tipi di cellule, come i fibroblasti e le cellule tumorali, sono in grado di sintetizzarlo (Wajant et al., 2003). Le azioni biologiche del TNF sono mediate principalmente tramite due recettori: TNFR1 e TNFR2. Il TNFR1, che contiene un dominio di morte, può avviare l'apoptosi o la necrosi, ma attiva anche vie di sopravvivenza come NFkB. Il TNFR2 è privo di dominio di morte e tende a promuovere la sopravvivenza e la proliferazione cellulare attraverso la segnalazione NFkB. Entrambi i recettori interagiscono con diverse proteine adattatrici e cascate di segnalazione, influenzando gli esiti cellulari (apoptosi, sopravvivenza, proliferazione, infiammazione).
Figura 1: TNF umano. La numerazione degli aminoacidi si riferisce rispettivamente ai recettori maturi e al TNF solubile processato. Sono indicati i residui di lisina miristilata nel TNF (Wajant, 2009).
Ruolo del TNF nella soppressione e nella promozione dei tumori
Effetti antitumorali
Inizialmente, il TNF era stato caratterizzato come una citochina in grado di uccidere le cellule tumorali ed era stato utilizzato a scopo terapeutico nella perfusione isolata degli arti con melfalan per i sarcomi dei tessuti molli (van Horssen et al. 2006). In questa applicazione, il TNF aumenta la permeabilità vascolare, facilitando l'infiltrazione delle cellule immunitarie e la distruzione del tumore. Il TNF può anche stimolare risposte immunitarie che favoriscono l'eliminazione delle cellule tumorali, con somministrazione sistemica che mostra una certa attività antitumorale in modelli preclinici (van Horssen et al. 2006).
Effetti pro-tumorali
Al contrario, il TNF svolge un ruolo significativo nella promozione e nella progressione dei tumori. Numerosi modelli sperimentali dimostrano che il TNF contribuisce alla carcinogenesi: favorisce l'infiammazione che porta all'insorgenza del tumore (ad esempio nella carcinogenesi cutanea con trattamento con DMBA/TPA), sostiene la proliferazione delle cellule ovali preneoplastiche nel fegato e favorisce la progressione del tumore attivando vie pro-sopravvivenza e pro-infiammatorie come NFkB nelle cellule tumorali e stromali (Arnott et al. 2002).
TNF in tipi e stadi specifici di cancro
Tumori gastrointestinali: nel cancro gastrico, l'infiammazione che coinvolge il TNF e altre citochine facilita la carcinogenesi, spesso innescata dall'infezione da Helicobacter pylori. Il TNF aumenta l'infiltrazione tumorale e promuove l'angiogenesi, contribuendo alla crescita del tumore (Popivanova et al. 2008).
Tumori del fegato e della pelle: nell'epatocarcinogenesi, l'attivazione del NFkB indotta dal TNF negli epatociti promuove la proliferazione cellulare e inibisce l'apoptosi, contribuendo allo sviluppo precoce del tumore. Meccanismi simili sono coinvolti nei modelli di carcinogenesi cutanea (Pikarsky et al. 2004).
Metastasi ed EMT: il TNF favorisce le metastasi in modelli quali il cancro del colon e del pancreas inducendo l'EMT, aumentando l'invasività e alterando il microambiente tumorale per favorire la disseminazione (Chuang et al. 2008).
TNF e sintomi associati al tumore
Oltre al suo ruolo nella crescita tumorale, il TNF è implicato in sintomi correlati al tumore quali cachessia, dolore associato al cancro e distruzione ossea. Influenza l'osteoclastogenesi che porta alla degradazione ossea e attiva i neuroni coinvolti nella segnalazione del dolore, contribuendo alle sindromi dolorose associate al cancro. Il TNF sopprime anche la differenziazione delle cellule muscolari, contribuendo all'atrofia muscolare e all'affaticamento comuni nei pazienti oncologici.
Il ruolo del TNF nel cancro è molto complesso: è in grado sia di sopprimere che di promuovere la crescita tumorale a seconda di vari fattori quali il coinvolgimento dei recettori, il contesto cellulare e il microambiente tumorale. Le strategie terapeutiche mirano a sfruttarne gli effetti benefici mitigandone al contempo le attività promotrici del tumore, sottolineando l'importanza di una modulazione precisa all'interno del microambiente tumorale.
Riferimenti
Bodmer, J.L., Schneider, P. e Tschopp, J., 2002. L'architettura molecolare della superfamiglia TNF. Trends in biochemical sciences, 27(1), pp.19-26.
Wajant, H., 2009. Il ruolo del TNF nel cancro. Recettori della morte e ligandi affini nel cancro, pp. 1-15.
Wajant, H., Pfizenmaier, K. e Scheurich, P., 2003. Segnalazione del fattore di necrosi tumorale. Cell Death & Differentiation, 10(1), pp.45-65.
Van Horssen, R., Ten Hagen, T.L. e Eggermont, A.M., 2006. TNF-α nel trattamento del cancro: approfondimenti molecolari, effetti antitumorali e utilità clinica. The oncologist, 11(4), pp.397-408.
Popivanova BK , Kitamura K , Wu Y , Kondo T , Kagaya T , Kaneko S , Oshima M , Fujii C , Mukaida N (2008) . Il blocco del TNF-alfa nei topi riduce la carcinogenesi colorettale associata alla colite cronica . J Clin Invest 118 : 560 – 570
Pikarsky, E., Porat, R.M., Stein, I., Abramovitch, R., Amit, S., Kasem, S., Gutkovich-Pyest, E., Urieli-Shoval, S., Galun, E. e Ben-Neriah, Y., 2004. NF-κB funziona come promotore tumorale nei tumori associati all'infiammazione. Nature, 431(7007), pp.461-466.