Signalisation juxtacrine
La signalisation juxtacrine est une forme de communication intercellulaire qui nécessite un contact physique direct entre la cellule émettrice du signal et la cellule réceptrice. Contrairement aux modes endocrine (à longue distance), paracrine (diffusion à courte distance) ou autocrine (auto-signalisation), les signaux juxtacrines sont transmis à travers l’étroit espace intercellulaire (généralement 15–30 nm) via des protéines ancrées à la membrane. Ce mécanisme dépendant du contact garantit une communication hautement localisée et spatialement restreinte, essentielle pour l’organisation du développement, les réponses immunitaires, la polarité tissulaire et le maintien des synapses (Singer, 1992).
Il existe deux formes principales de signalisation juxtacrine. Dans le mode récepteur-ligand, un ligand lié à la membrane à la surface d’une cellule se fixe directement à un récepteur sur une cellule adjacente. Dans le mode de contact membranaire direct, les jonctions communicantes (gap junctions) ou les nanotubes de tunnélisation permettent la diffusion passive de petites molécules (par exemple, ions, AMPc, IP₃) entre cellules contiguës, un processus parfois appelé communication intercellulaire via jonctions communicantes (GJIC) (Goodenough & Paul, 2009). Toutefois, le terme juxtacrine est le plus souvent réservé à la signalisation dépendante du contact via des ligands ancrés à la surface.
La voie juxtacrine la plus largement caractérisée est le système de signalisation Notch. Le récepteur Notch est une protéine transmembranaire exprimée à la surface de la cellule réceptrice, tandis que ses ligands — Delta (Dll1, Dll3, Dll4) et Jagged (Jag1, Jag2) chez les mammifères — sont également des protéines transmembranaires présentes sur la cellule émettrice. Lors du contact direct entre cellules, le ligand se lie au récepteur Notch, déclenchant une cascade protéolytique (protéase ADAM et γ-sécrétase) qui libère le domaine intracellulaire de Notch (NICD). Le NICD se transloque vers le noyau, où il s’associe au facteur de transcription CSL (CBF1/RBPJκ) afin d’activer des gènes cibles tels que Hes et Hey. Ce mécanisme est fondamental pour l’inhibition latérale et la formation de frontières au cours du développement (Bray, 2016).
Un autre système juxtacrine majeur implique la famille des récepteurs Eph et des éphrines. Les récepteurs Eph (récepteurs à activité tyrosine kinase) et leurs ligands éphrines sont tous deux ancrés à la membrane. Une signalisation bidirectionnelle peut se produire : une signalisation « forward » via les récepteurs Eph et une signalisation « reverse » via les éphrines. Cette communication dépendante du contact guide la migration cellulaire, le guidage axonal, l’organisation topographique du système visuel et la formation de frontières lors de la segmentation tissulaire (Kullander & Klein, 2002).
Dans le système immunitaire, la signalisation juxtacrine est essentielle à la formation et au fonctionnement de la synapse immunologique — interface structurée entre un lymphocyte T et une cellule présentatrice d’antigène (CPA). Les interactions entre les récepteurs des lymphocytes T (TCR) et les complexes peptide-CMH, ainsi que les paires co-stimulatrices telles que CD28-CD80/86, sont dépendantes du contact. De plus, la cytokine membranaire mTGF-β (transforming growth factor beta liée à la membrane) transmet directement des signaux aux cellules adjacentes, modulant la fonction des lymphocytes T régulateurs (Dustin & Depoil, 2011).
Les molécules d’adhésion cellulaire (CAM), notamment les cadhérines, les intégrines et les sélectines, peuvent également agir comme plateformes de signalisation juxtacrine. Les cadhérines classiques (E-cadhérine, N-cadhérine) assurent une adhésion homophile et, via leur interaction avec les caténines, transmettent des signaux régulant la voie Wnt/β-caténine et la dynamique du cytosquelette, contrôlant ainsi la polarité épithéliale, l’inhibition de contact de la prolifération et la migration cellulaire collective (Takeichi, 2014).
Une forme spécialisée de signalisation juxtacrine se produit au niveau des jonctions communicantes, où les protéines connexines s’assemblent en canaux reliant directement le cytoplasme de cellules adjacentes. Ces canaux permettent le transfert intercellulaire direct d’ions et de petites molécules de signalisation (<1 kDa), notamment Ca²⁺, AMPc, IP₃ et ATP. Ce couplage électrique et métabolique coordonne la contraction des cardiomyocytes, la synchronisation neuronale et le développement embryonnaire (Goodenough & Paul, 2009).
La dérégulation de la signalisation juxtacrine est associée à diverses pathologies humaines. Des mutations perte de fonction dans les composants de la voie Notch provoquent le syndrome d’Alagille (mutations de Jag1) et l’artériopathie cérébrale autosomique dominante avec infarctus sous-corticaux et leucoencéphalopathie (CADASIL, mutations de Notch3). Une signalisation anormale Eph-éphrine favorise l’invasion tumorale et la métastase. Les mutations des connexines sont impliquées dans des neuropathies périphériques (Cx32), des surdités neurosensorielles (Cx26, Cx30) et des cardiopathies congénitales (Cx43) (Laird, 2006).
Références
Bray, S. J. (2016). Notch signalling in context. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 17(11), 722–735.
Dustin, M. L., & Depoil, D. (2011). New insights into the T cell synapse from single molecule techniques. Nature Reviews Immunology, 11(10), 672–684.
Goodenough, D. A., & Paul, D. L. (2009). Gap junctions. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 1(1), a002576.
Kullander, K., & Klein, R. (2002). Mechanisms and functions of Eph and ephrin signalling. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 3(7), 475–486.
Laird, D. W. (2006). Life cycle of connexins in health and disease. Biochemical Journal, 394(3), 527–543.
Singer, S. J. (1992). Intercellular communication and cell-cell adhesion. Science, 255(5052), 1671–1677.
Takeichi, M. (2014). Dynamic contacts: rearranging adherens junctions to drive epithelial remodelling. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 15(6), 397–410.