El papel multifacético del TNF-alfa en el cáncer
Introducción
El factor de necrosis tumoral (TNF) es una proteína trimérica transmembrana de tipo II compuesta por aproximadamente 80 aminoácidos. Presenta un dominio citoplasmático rico en prolina que participa en el tráfico de membrana y en la señalización inversa desencadenada por la unión a receptores. Este dominio está seguido por un segmento transmembrana único y un dominio extracelular que contiene el dominio de homología TNF (THD). El THD está conectado a la región transmembrana por un segmento de tallo (Figura 1) (Bodmer et al., 2002). Las células inmunes activadas—especialmente los macrófagos y los linfocitos T—son los principales productores de TNF. Sin embargo, una variedad de otros tipos celulares, como los fibroblastos y las células tumorales, también pueden sintetizarlo (Wajant et al., 2003). Las acciones biológicas del TNF son mediadas principalmente a través de dos receptores—TNFR1 y TNFR2. TNFR1, que contiene un dominio de muerte, puede iniciar apoptosis o necrosis, pero también activa rutas de supervivencia celular como NFkB. TNFR2 carece de un dominio de muerte y tiende a promover la supervivencia y proliferación celular mediante la señalización de NFkB. Ambos receptores interactúan con diferentes proteínas adaptadoras y cascadas de señalización, influyendo en los resultados celulares (apoptosis, supervivencia, proliferación, inflamación).
Figura 1: TNF humano. La numeración de aminoácidos se refiere a los receptores maduros y TNF soluble procesado, respectivamente. Se indican los residuos de lisina miristilados en TNF (Wajant, 2009).
Rol del TNF en la Supresión y Promoción Tumoral
Efectos antitumorales
Inicialmente, el TNF fue caracterizado como una citoquina capaz de destruir células tumorales y fue utilizado terapéuticamente en perfusión aislada de extremidades con melfalán para sarcomas de tejidos blandos (van Horssen et al. 2006). En esta aplicación, el TNF incrementa la permeabilidad vascular, facilitando la infiltración de células inmunes y la destrucción tumoral. El TNF también puede estimular respuestas inmunes que promueven la eliminación de células tumorales, mostrando cierta actividad antitumoral en modelos preclínicos con administración sistémica (van Horssen et al. 2006).
Efectos protumorales
Por otro lado, el TNF desempeña funciones significativas en la promoción y progresión tumoral. Numerosos modelos experimentales demuestran que el TNF contribuye a la carcinogénesis: promueve la inflamación que favorece la iniciación tumoral (por ejemplo, en la carcinogénesis cutánea con tratamiento DMBA/TPA), apoya la proliferación de células ovales preneoplásicas en el hígado y fomenta la progresión tumoral activando vías pro-supervivencia y pro-inflamatorias como NFkB en células tumorales y del estroma (Arnott et al. 2002).
TNF en tipos específicos y etapas del cáncer
Cánceres gastrointestinales: En el cáncer gástrico, la inflamación mediada por TNF y otras citoquinas facilita la carcinogénesis, a menudo desencadenada por la infección por Helicobacter pylori. El TNF aumenta la infiltración tumoral y promueve la angiogénesis, contribuyendo al crecimiento del tumor (Popivanova et al. 2008).
Cánceres de hígado y piel: En la hepatocarcinogénesis, la activación de NFkB inducida por TNF en hepatocitos promueve la proliferación celular e inhibe la apoptosis, contribuyendo al desarrollo temprano del tumor. Mecanismos similares están involucrados en modelos de carcinogénesis cutánea (Pikarsky et al. 2004).
Metástasis y EMT: El TNF promueve la metástasis en modelos como los de cáncer de colon y páncreas al inducir EMT, aumentando la invasividad y alterando el microambiente tumoral para facilitar la diseminación (Chuang et al. 2008).
TNF y síntomas asociados al tumor
Más allá de su papel en el crecimiento tumoral, el TNF está implicado en síntomas relacionados con el cáncer como la caquexia, el dolor asociado al cáncer y la destrucción ósea. Influye en la osteoclastogénesis, provocando degradación ósea, y activa neuronas implicadas en la señalización del dolor, contribuyendo a los síndromes de dolor oncológico. El TNF también suprime la diferenciación de células musculares, lo que contribuye al desgaste muscular y la fatiga común en los pacientes con cáncer.
El papel del TNF en el cáncer es altamente complejo—capaz de suprimir o promover el crecimiento tumoral dependiendo de varios factores como el tipo de receptor activado, el contexto celular y el microambiente tumoral. Las estrategias terapéuticas buscan aprovechar sus efectos beneficiosos mientras mitigan sus actividades promotoras del tumor, destacando la importancia de una modulación precisa dentro del microambiente del cáncer.
Referencias
Bodmer, J.L., Schneider, P. y Tschopp, J., 2002. La arquitectura molecular de la superfamilia TNF. Trends in Biochemical Sciences, 27(1), pp.19–26.
Wajant, H., 2009. El papel del TNF en el cáncer. Death Receptors and Cognate Ligands in Cancer, pp.1–15.
Wajant, H., Pfizenmaier, K. y Scheurich, P., 2003. Señalización del factor de necrosis tumoral. Cell Death & Differentiation, 10(1), pp.45–65.
Van Horssen, R., Ten Hagen, T.L. y Eggermont, A.M., 2006. TNF-α en el tratamiento del cáncer: conocimientos moleculares, efectos antitumorales y utilidad clínica. The Oncologist, 11(4), pp.397–408.
Popivanova BK, et al. (2008). Bloqueo de TNF-alfa en ratones reduce la carcinogénesis colorrectal asociada con colitis crónica. J Clin Invest 118: 560–570.
Pikarsky, E., et al., 2004. NF-κB funciona como promotor tumoral en el cáncer asociado a inflamación. Nature, 431(7007), pp.461–466.