Erkrankungen der Lunge umfassen eine Vielzahl von Störungen, die das Atmungssystem betreffen und oft durch Entzündungen, beeinträchtigten Gasaustausch, Gewebeumstrukturierung und beeinträchtigte Lungenfunktion gekennzeichnet sind. Das Verständnis der zellulären Mechanismen, die diesen Erkrankungen zugrunde liegen, ist entscheidend für die Entwicklung gezielter Therapien. Primäre Lungenzellen, die direkt aus menschlichem Lungengewebe isoliert oder aus pluripotenten Stammzellen gewonnen werden, bieten physiologisch relevante Modelle, die die in vivo Lungenumgebung genau nachbilden und wichtige Einblicke in die Krankheitsentstehung und therapeutische Reaktionen bieten.
Primäre Lungenzelltypen und ihre Funktionen
Das Atmungssystem umfasst verschiedene primäre Zelltypen, einschließlich Atemwegsepithelzellen (basale, Becherzellen, Flimmerzellen), alveoläre Epithelzellen (Typ I und II), pulmonale Fibroblasten, glatte Muskelzellen, endotheliale Zellen und verschiedene Immunzellen wie alveoläre und interstitielle Makrophagen. Basalzellen der Atemwege dienen als Vorläuferzellen, die für die Regeneration des Atemwegsepithels entscheidend sind, und sind an der Pathologie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) beteiligt, wobei sie molekulare Heterogenität und veränderte Genexpressionsprofile in Krankheitszuständen zeigen. Alveoläre Epithelzellen des Typs II (AT2), die für die Produktion von Surfactant und die Reparatur von Alveolen verantwortlich sind, können als Organoide kultiviert werden, die die Lungenregeneration und Krankheitsprozesse wie Fibrose und Virusinfektionen wie SARS-CoV-2 modellieren.
Makrophagen in der Lunge, einschließlich der in Geweben ansässigen alveolären Makrophagen (AMs) und interstitiellen Makrophagen (IMs), spielen eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Lungenhomöostase und der Mediierung von Immunantworten. Diese Zellen zeigen unterschiedliche Ontogenie, transkriptionelle Profile und Funktionen und passen sich während Entzündungen und Infektionen dynamisch an. AMs regulieren den Surfactant-Umsatz und verteidigen gegen Krankheitserreger, können jedoch zur Krankheitsprogression beitragen, wenn sie dysreguliert sind.
Fortschritte in der Modellierung von Lungenkrankheiten mit primären Zellen
Neueste Fortschritte in der Stammzellbiologie haben die Erzeugung von Lungenorganoiden aus menschlichen pluripotenten Stammzellen (PSCs), einschließlich embryonaler Stammzellen (ESCs) und induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSCs), ermöglicht. Diese 3D-Organoidmodelle rekapitulieren die Lungenentwicklung und Architektur, bestehend aus mehreren epithelialen und mesenchymalen Zelltypen, und dienen als leistungsstarke Plattformen zur Untersuchung von Lungenkrankheiten und zum Screening von Therapeutika. Protokolle, die eine sequenzielle Modulation von Signalwegen (z. B. TGF-β, BMP, Wnt, FGF) beinhalten, lenken die PSC-Differenzierung zu Lungenvorläuferzellen und reifen Epithelzellen und ermöglichen so die Modellierung von Erkrankungen wie Mukoviszidose, Lungenfibrose und Infektionskrankheiten.
Primäre Lungenzellen und Organoide erleichtern die Untersuchung von Zellinteraktionen, Immunantworten und regenerativen Mechanismen unter pathologischen Bedingungen. So hat die Zytokin-Stimulation von Lungenorganoiden die Rolle von IL-1β bei der Differenzierung alveolärer Epithelzellen und der Fibrose aufgeklärt, was potenzielle therapeutische Ziele hervorhob. Darüber hinaus zeigen primäre Basalzellen der Atemwege von COPD-Patienten Veränderungen der Genexpression, die mit Stressantworten und Hypoxie in Verbindung stehen und ihre Relevanz für die Krankheitsprogression und regenerative Kapazität unterstreichen.